 ▲ 왼쪽부터 계명대 권택수·박광수 교수, 연세대 신동혁 교수 © 계명대 |
【브레이크뉴스 대구】진예솔 기자=기존에는 암세포를 공격할 때 단백질 자체를 없애는 방식이 주로 쓰였다. 하지만 이번에는 한 발 더 나아가, 단백질은 그대로 두고 그 위에 붙어 있는 특정 신호만 골라서 지울 수 있는 정밀 항암치료 기술이 국내 연구진에 의해 개발됐다.
계명대학교 권택규 의과대학 교수와 박광수 약학대학 교수 연구팀은 연세대학교 신동혁 생명과학부 교수와 함께, 특정 단백질의 특정 인산화 신호만을 선택적으로 제거할 수 있는 ‘바이오포스택’ 기술을 개발했다고 28일 밝혔다.
이번 연구 결과는 영향력지수(IF) 14.1의 국제학술지 ‘Advanced Science’(분야별 상위 25%, Q1)에 게재됐다. 이 논문에는 계명대 서승언·우선민, 연세대 최민형 연구원이 공동 제1저자로 참여했다.
인산화란 단백질에 인산기가 붙으면서 그 기능이 변화하거나 세포 내 신호전달이 조절되는 과정을 뜻한다. 암세포 역시 이런 인산화 신호에 의해 성장과 증식이 조절되기 때문에, 관련 연구는 오래전부터 항암 전략의 주요 타깃이었다.
지금까지는 ‘키나아제 억제제’로 인산화가 일어나는 전체 경로를 막는 방식이 주로 활용됐다. 하지만 여러 단백질을 동시에 억제하기 때문에, 특정 신호만 골라 차단하는 데 한계가 있었고 다른 단백질 기능까지 영향을 미치는 부작용도 무시할 수 없었다.
반면 이번에 개발된 bioPhosTAC은 표적 단백질과 탈인산화효소를 근접시켜서 특정 위치의 인산화 신호만 없애는 원리다. 인공지능(AI) 기반 단백질 설계 기술을 써 표적 단백질 결합 모듈과 탈인산화효소 결합 모듈이 연결된 이중기능성 분자를 만들었다.
연구팀은 bioPhosTAC을 이용해 단백질 OTUB1의 인산화 부위 중 ‘타이로신 26(Y26)’ 위치만을 정확히 골라 제거할 수 있음을 확인했다.
반면 기존 Src 키나아제 억제제를 쓰면 OTUB1뿐만 아니라 JAK2, STAT3, ERK 등 다양한 단백질의 인산화가 동시에 줄었다. 이로써 bioPhosTAC이 기존 약물보다 훨씬 더 선택적으로 단백질의 인산화 신호를 조절할 수 있음을 입증한 셈이다.
특히 OTUB1의 Y26 인산화 신호를 골라 없애면 Raptor 단백질이 줄면서, 암세포 성장에 관여하는 mTORC1 신호도 억제되는 효과가 나타났다. 이번 연구는 세포 성장 신호를 한층 세밀하게 조절할 수 있는 가능성을 제시했다.
여기에 더해, 암세포 표면 항원인 KKLC-1을 인식하는 종양 표적 펩타이드를 bioPhosTAC에 결합해 암세포에만 선택적으로 작용하는 기능도 더했다. 세포 및 동물실험 결과, 이 분자가 종양 부위에만 모여 암세포 사멸과 종양 억제를 유도하는 모습이 뚜렷하게 확인됐다.
이번 연구의 가장 큰 차별점은 단백질 자체를 없애거나 인산화 효소 전체를 막는 게 아니라, ‘어떤 단백질의 어떤 신호를 없앨지’ 정밀하게 선택할 수 있다는 점이다.
권택규 계명대 교수는 “기존 약물이 ‘어떤 인산화 효소를 억제할지’를 고민했다면, 바이오포스택은 ‘어떤 단백질의 인산화 신호를 지울지’에 집중한 완전히 새로운 접근”이라며, “부작용을 줄이고 치료 효과를 높일 수 있는 차세대 정밀치료 전략으로 발전할 수 있을 것”이라고 설명했다.
박광수 교수는 “바이오포스택은 모듈형 구조라 향후 다양한 질환 관련 단백질에 적용 범위를 넓힐 수 있다”며, “정밀의학 기반의 신약개발 플랫폼으로서 잠재력이 크다”고 내다봤다.
신동혁 연세대 교수 역시 “이번 연구로 단백질 자체를 없애는 기존 기술에서 한 걸음 더 나아가, 기능 신호만 조절하는 전략이 가능함을 보여줬다”며 “차세대 항암 치료기술의 토대를 마련했다”고 평가했다.
연구진은 앞으로 당장 다양한 질환 관련 단백질에도 bioPhosTAC의 적용성을 확장하는 연구를 이어갈 방침이다. 다만 치료제 개발을 위해서는 장기 안전성, 면역반응, 체내 전달 효율과 약동학 등 여러 부분에서 추가 검증이 필요하다고 덧붙였다.
<구글 번역으로 번역한 영문 기사의 전문 입니다. 번역에 오류가 있을 수 있음을 밝힙니다.>
Previously, the primary method used to attack cancer cells was to eliminate the proteins themselves. However, going a step further, a precision anticancer treatment technology has been developed by Korean researchers that can selectively remove specific signals attached to proteins while leaving the proteins intact.
A research team led by Professor Kwon Taek-kyu of the College of Medicine and Professor Park Kwang-soo of the College of Pharmacy at Keimyung University, in collaboration with Professor Shin Dong-hyuk of the School of Life Sciences at Yonsei University, announced on the 28th that they have developed "Bio-Postack," a technology capable of selectively removing specific phosphorylation signals from specific proteins.
The results of this study were published in the international journal *Advanced Science* (ranked in the top 25% of the field, Q1), which has an Impact Factor (IF) of 14.1. Researchers Seo Seung-eon and Woo Sun-min from Keimyung University, and Choi Min-hyung from Yonsei University, participated as co-first authors in this paper.
Phosphorylation refers to the process in which a phosphate group attaches to a protein, altering its function or regulating intracellular signal transduction. Since the growth and proliferation of cancer cells are also regulated by these phosphorylation signals, related research has long been a major target of anticancer strategies.
Until now, the primary approach utilized was to block the entire phosphorylation pathway using ‘kinase inhibitors.’ However, because these inhibitors suppress multiple proteins simultaneously, there were limitations in selectively blocking specific signals, and the side effects affecting the functions of other proteins could not be ignored.
In contrast, the newly developed bioPhosTAC operates on the principle of eliminating phosphorylation signals at specific locations by bringing the target protein and the phosphatase close together. Using AI-based protein design technology, a dual-functional molecule was created in which a target protein binding module and a phosphatase binding module are linked.
The research team confirmed that using bioPhosTAC, they could accurately select and remove only the ‘tyrosine 26 (Y26)’ site within the phosphorylation region of the protein OTUB1.
On the other hand, using existing Src kinase inhibitors simultaneously reduced phosphorylation in various proteins, including JAK2, STAT3, and ERK, in addition to OTUB1. This effectively demonstrates that bioPhosTAC can regulate protein phosphorylation signals much more selectively than existing drugs.
In particular, selectively eliminating the Y26 phosphorylation signal of OTUB1 resulted in a reduction of Raptor protein, which in turn inhibited mTORC1 signals involved in cancer cell growth. This study suggests the potential for much more precise regulation of cell growth signals.
Furthermore, a tumor-targeting peptide that recognizes KKLC-1, a cancer cell surface antigen, was attached to bioPhosTAC to enable it to act selectively only on cancer cells. Cell and animal experiments clearly confirmed that this molecule accumulates only in tumor sites, inducing cancer cell death and tumor suppression.
The most significant distinguishing feature of this study is that, rather than eliminating the protein itself or blocking the entire phosphorylation enzyme, it allows for the precise selection of "which signal of which protein to eliminate." Professor Kwon Taek-kyu of Keimyung University explained, “While existing drugs focused on ‘which phosphorylation enzyme to inhibit,’ BioPhosTAC is a completely new approach that concentrates on ‘which protein’s phosphorylation signal to erase.’ It has the potential to evolve into a next-generation precision therapy strategy capable of reducing side effects and enhancing therapeutic efficacy.”
Professor Park Kwang-soo predicted, “Because BioPhosTAC has a modular structure, its scope of application can be expanded to various disease-related proteins in the future,” adding, “It has great potential as a new drug development platform based on precision medicine.”
Professor Shin Dong-hyuk of Yonsei University also assessed, “This research has demonstrated that a strategy of regulating only functional signals is possible, going a step beyond existing technologies that eliminate proteins themselves,” and noted, “It has laid the foundation for next-generation anticancer treatment technology.”
The research team plans to immediately continue research to expand the applicability of bioPhosTAC to various disease-related proteins. However, they added that further verification is required in various areas, including long-term safety, immune response, in vivo delivery efficiency, and pharmacokinetics, for the development of therapeutic agents.
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